Doktorske disertacije

UVOD: Posljednjih se decenija u svijetu registruje povećanje incidence i prevalence inflamatornih bolesti crijeva. Razumjevanje epidemiološke slike limitira nedostatak podataka o epidemiologiji oboljenja u zemljama u razvoju. CILJ: Predočiti epidemiološku sliku inflamatornih bolesti crijeva u Tuzlanskom kantonu, BiH, u desetogodišnjem periodu između 2009. i 2019. godine. METODE: Studija retrospektivno-prospektivnog karaktera pratila je oboljele od inflamatornih bolesti crijeva nastanjene u Tuzlanskom kantonu. Stope incidence računate su prema dobno-standardiziranim grupama evropske populacije. Kretanje incidence i prevalence evaluirano je kroz trogodišnji prosjek i prosječne percentualne godišnje varijacije incidence. REZULTATI: Tokom studije je zabilježeno je ukupno 440 novodijagnostikovanih, od čega 240 (54.5%) oboljelih od ulceroznog kolitisa, 190 (43.2%) oboljelih od Crohnove bolesti i 10 (3.2%) oboljelih od nedeterminisanog kolitisa. Prosječna incidenca inflamatornih bolesti crijeva iznosila je 9.01/105 (95% CI 8.17-9.85) stanovnika, od čega 4.91/105 (95% CI 4.29-5.54) za ulcerozni kolitis, te 3.89/105 (95% CI 3.34-4.44) za Crohnovu bolest. Izračunata prevalenca inflamatornih bolesti crijeva u 2019. godini iznosila je 146.64/105 (95% CI 128.09-165.19), od čega 77.94/105 (95% CI 68.08-87.70) za ulcerozni kolitis, te 65.77/105 (95% CI 54.45-74.1) za Crohnovu bolest. Prosječna percentualna godišnja varijacija incidence inflamatornih bolesti crijeva iznosila je 0.79% (95% CI 0.60-0.88), odnosno -2.82% (95% CI = -2.67 - -2.97) za ulcerozni kolitis te 6.92% (95% CI 6.64-7.20) za Crohnovu bolest. ZAKLJUČAK: Trend kretanja incidence i prevalence Inflamatornih bolesti crijeva u Tuzlanskom kantonu približan je istočnoevropskom standardu. Ključne riječi: Epidemiologija; Inflamatorne bolesti crijeva.

Prijelom kuka je glavni uzrok invaliditeta i smrti starijih ljudi. Netretiran, rezultira nemogućnošću hoda i ovisnošću o pomoći drugih ljudi. Cilj rada je odrediti prediktivne vrijednosti funkcionalnog statusa, prisustva pratećih bolesti, te vrste liječenja na dugoročni funkcionalni status i mortalitet kod pacijenata sa prijelomom kuka. U Općoj bolnici Sarajevo u periodu 01.07.2006. - 01.07.2016., liječeno je 622 pacijenta zbog prijeloma kuka. Analizom vremena smrti nakon prijeloma kuka od ukupnog broja unutar jednog mjeseca nakon prijeloma umrlo je 95 pacijenata. Ostalih 527 pacijent koji su živjeli duže od jednog mjeseca ili ostali živi za vrijeme praćenja dugoročno im je praćen funkcionalni status tokom cijelog perioda nakon prijeloma te se izjednačava sa vremenom preživljavanja. Prosječno vrijeme praćenja bilo je 34,3 ± 4,9 mjeseca. Analizirani su podaci o pacijentima sa prijelomom kuka (prateće bolesti, funkcionalni status na prijemu, otpustu i kontrolnim pregledima, prateće bolesti, vrsta tretmana i dužina života). Funkcionalni status je orijentaciono određen svrstavanjem svakog pacijenta u jednu od četiri kategorije (S - samostalno pokretan, P - pokretan uz pomoć pomagala, D - pokretan uz pomoć drugog lica, N - nepokretan). Prisustvo pratećih bolesti je ocijenjeno sa sljedećim kategorijama (Z - bez značajnih pratećih oboljenja, KV - prisustvo značajnog kardiovaskularnog oboljenja, P - plućna oboljenja, M - malignom, DM - diabetes mellitus, N - neurološko, O - ostalo). Značajnim oboljenjem se smatra ono koje utiče na kvalitet života, te oboljenje zbog kojeg se pacijent redovno liječi i prima terapiju. Po pitanju tretmana kuka pacijenti su podjeljeni u neoperisane - N i operisane - O. Nadalje operisani su podjeljeni u podgrupe sa ugrađenom protezom - OP, te sa osteosintezom - OO. Isključujići faktori iz studije bili su pacijenti sa nepotpunom dokumentacijom, mlađi od 65 godina, pacijenti koji su ranije imali prijelom kuka, te pacijenti sa patološkim frakturama. Duže preživljavanje imali su pacijenti koji su bili samostalno pokretni na prijemu (38,1±3,51 mjeseca) u odnosu na ostale pacijente (12,3±5,1 mj.) (χ2=25,202; p=0,001). Pacijenti sa pratećim oboljenjima su imali skoro duplo kraće vrijeme preživljavanja (32,8:61,9 mjeseca) (χ2=53,527; p=0,001). Operisani pacijenti u odnosu na one koji nisu operisani imali su duže vrijeme preživljvanja (42,0±2,1:15,5±1,8 mjeseca) (χ2=145,335; p=0,001). Ženski pol, starija dob, lošiji funkcionalni status na prijemu, konzervativni tretman, trohanterni prijelom, prisustvo neurološkog, plućnog oboljenja ili diabetesa su signifikantni rizikofaktori za loš funkcionalni nalaz na zadnjoj kontroli (nepokretnost) (p<0,05). Glavni faktor od kojeg zavisi konačni rezultat jeste opće stanje pacijenta, njihove prateće bolesti, stepen funkcionalnosti prije povrede. Ova studija pored ostalih rezultata, je pokazala da kod pacijenata sa prijelomom kuka postoji direktna, statistički signifikantna povezanost postojanja zapuštenih internističkih i neuroloških stanja sa povećanim mortalitetom i lošijim funkcionalnim rezultatom na zadnjem pregledu. Ovi podaci su korisni za ortopede koji liječe ove pacijente, fizijatre koji ih rehabilitiraju, porodicu koja dijeli teškoće sa svojim bližnjim, ali i kreatore zdravstvene politike u cilju promocije programa zdravog starenja (liječenje bolesti, održavanje tjelesne kondicije i sl.).

Broj ljudi u poodmaklom životnom dobu zadnjih godina značajno je povećan u odnosu na 90-te godine. Starost stanovništva je povećao broj bolesnika s hroničnim zatajenjem bubrega zavisnih od dijalize. Od oko milion ljudi u svetu, koji se liječe hroničnom hemodijalizom više od polovine su stariji od 65 godina. Bubrežna insuficijencija udružena s komorbiditetima kao što je dijabetes mnogo je učestalija kod ovih bolesnika. Periferna arterijska bolest koja je normalna pojava kod starijih bolesnika, otežava stvaranje ili kreiranje novih arteriovenskih fistula (AVF). Po nekim studijama, dokazano je da za prvih 6 mjeseci postoji statistički značajno veća neuspješnost AVF (tromboza) kod starijih u odnosu na mlađe bolesnike. Početak dijaliznog programa među starijom populacijom povezan je sa mnogim poteškoćama, od kojih je najdominantniji stvaranje vaskularnog pristupa. Kod starijih bolesnika i pacijenata sa dijabetesom vaskularni pristupi imaju najmanju stopu uspješnosti. Kao prvi vaskulrni pristup za kreiranje AVF prema smjernicama American Journal of Kidney Disease (KDOQI) preporučuje se radiocefalična AVF, međutim po nekim studijama ona nije pravi izbor kod starijih bolesnika. Po njima je kod ovakvih bolesnika proksimalni pristup uspješniji. U svijetu još uvijek nema dovoljan broj studija koje analiziraju prednosti i nedostatke brahiocefalične u odnosu na radiocefaličnu AVF kod starijih pacijenta sa dijabetesom, tj. onih koje bi trebale dale definitivan odgovor na pitanje koja AVF je „pravi izbor“ za ovu populaciju pacijenata, što je predstavljao i osnovi razlog za izvođenje ovog istraživanja. Cilj istraživanja bio je: uporediti dugotrajnost brahiocefalične u odnosu na radiocefaličnu AVF kod starijih bolesnika sa dijabetesom; te uporediti učestalost komplikacija brahiocefalične u odnosu na radiocefaličnu AVF kod starijih bolesnika sa dijabetesom. Radne hipoteze su bile: brahiocefalična AVF kod starijih bolesnika sa dijabetesom ima dugotrajniju prohodnost u poređenju sa radiocefaličnom AVF; te brahiocefalična AVF kod starijih bolesnika sa dijabetesom ima manju incidencu komplikacija u poređenju sa radiocefaličnom AVF. Nulte hipoteze bile su negacija prethodno nabrojanih. U istraživanje je uključeno 120 ispitanika na redovnom programu hemodijalize u Kliničkom Centru Univerziteta u Prištini i drugim regionalnim bolnicama na Kosovu, gdje postoje centri za hemodijalizu. Svi ispitanici su bili dijabetičari stariji od 65 godina. Ispitanici su podijeljeni u dvije grupe u odnosu na lokalizaciju AVF. Grupu I sačinjavalo je 60 ispitanika sa brahiocefaličnom AVF, a grupu II 60 ispitanika sa radiocefaličnom AVF. Sve AVF kreirane su po prvi puta na nedominantnoj ruci od strane istog vaskularnog hirurga u periodu od 5 godina. U obje analizirane grupe nije bilo signifikantne razlike među spolovima, kao ni među prosječnim vrijednostima starosti te vrijednostima body mass indexa. Ispitivanje preoperativnih faktora rizika pokazalo je da su hipertenzija, pušenje i koronarna bolest najzastupljeniji u obje grupe. Upoređivanje zastupljenosti ovih faktora rizika između dvije grupe nije pokazalo statističi značajnu razliku. Analiza prohodnosti AVF ukazala je na statistički značajno bolju prohodnost kod ispitanika iz grupe I u svim vremenskim intervalima: nakon 6 mjeseci 95.0.% naspram 84.3%, p=0.039; nakon 12 mjeseci 90.0% naspram 75.0%, p=0.031; nakon 18 mjeseci 85.0% naspram 70.0%, p=0.049; kao i nakon 24 mjeseca 81.7% naspram 65.0%, p=0.039. Prosječna prohodnost AVF izražena u mjesecima bila je statistički značajno duža kod ispitanika iz grupe I: 21.4 ±6.2 mjeseci naspram 17.3 ±9.4 mjeseci; p=0.005. Analiza promjera arterija i vena prije ugradnje AVF nije pokazala statistički značajnu raziku između grupa: arterija 2.7 ±0.3 mm naspram 2.3 ±39.6, p=0.111; vena 3.3 ±0.5 mm naspram 3.1 ±0.6 mm, p=0.112. Za razliku od toga, statistički se značajno razlikovao promjer vene nakon ugradnje AVF u svim kontrolisanim vremenskim intervalima: nakon 3 mjeseca 3.7 ±0.4 mm naspram 3.5 ±0.3 mm, p=0.002; nakon 6 mjeseci 4.3 ±0.4 mm naspram 4.1 ±0.4, p=0.004; kao i nakon 12 mjeseci 4.7 ±0.5 mm naspram 4.4 ±0.5 mm, p=0.018. Istu tendenciju je pokazala i analiza prosječnog protoka kroz AVF u istim analiziranim vremenskim intervalima. Naime u svim intervalima statistički značajno je bio veći protok kroz AVF kod ispitanika iz grupe I: nakon 3 mjeseca 991 ±125.7 ml/min. naspram 829 ±54.9 ml/min., p=0.001; nakon 6 mjeseci 1089 ±118.2 ml/min., naspram 906 ±121.0 ml/min., p=0.001 kao i nakon 12 mjeseci 1112 ±127.4 ml/min. naspram 955 ±179.6, p=0.001. Analiza učestalosti značajnijih komplikacija između grupa pokazala je statističku značajnost kod najučestalijih komplikacija. Učestalost tromboze bila je statistički značajno manja kod ispitanika iz grupe I: 3.3% naspram 13.3%; p=0.048; kao i učestalost stenoze anastomoze: 0.0% naspram 6.6%; p=0.042. Isti trend se bilježi i kod analize ukupne incidence najznačajnijih komplikacija koja je bila statistički značajno manja kod ispitanika iz grupe I: 8.3% naspam 21.7%; p=0.040. Analiza spolne distibucije učestalosti tromboze kao najzastupljenije komplikacije nakon ugradnje AVF, pokazala je da kod ispitanika u grupi I nije bilo statističi značajne razlike između spolova (3.0% muškaraca naspram 2.8% žena; p=0.817) za razliku od grupe II gdje je statistički značano veća učestalost bila kod ženskih ispitanika (5.5% muškarci naspram 25.0% žena; p=0.029. Ista tendencija se pokazala i analiza spolne distribucija ukupnog broja komplikacija između grupa. Naime, kod ispitanika iz grupe I nije bilo statističi značajne razlike između spolova (6.0% muškaraca naspram 11.1% žena; p=0.481) za razliku od ispitanika iz grupe II gdje je zabilježena veću učestalost kod ženskih ispitanika (8.3% muškarci naspram 41.6% žena; p=0.002. Svi navedeni rezultati potvrđuju hipoteze ovog istraživanja da brahiocefalična AVF ima prednosti u odnosu na radiocefaličnu AVF, od kojih su najvažnje dugotrajnost i manja incidenca komplikacija. Ključne riječi: brahiocefalična AVF; radiocefalična AVF, prohodnost, komplikacije.

Uvod: Stepen MI kod EC-a je najvažniji morfološki prognostički faktor koji korelira s gradusom tumora, prisustvom nodalnih metastaza i ukupnim preživljavanjem. Cilj: Odrediti i usporediti dijagnostičke performanse i stepen korelacije tumorskih markera (HE4, CA 125 i CA 15-3), TVS i MRI u procjeni stepena MI kod EC-a dok definitivni patohistološki nalaz služi kao referentna metoda. Ispitanice i metode: Opservacijska prospektivna komparativna kohortna studija provedena je u tercijarnom centru od 2019. do 2021., uključila je 60 ispitanica s patohistološki potvrđenim EC-om, hospitaliziranih radi planiranog operativnog zahvata. Tumor markeri, TVS (subjektivna i dvije objektivne metode prema Gordonu i Karlssonu) i MRI urađeni su prije operativnog zahvata. Ispitanice su podijeljene u dvije skupine, nakon operativnog zahvata i patohistološke procjene MI: površna (<50%) i duboka (>50%). Rezultati: Prema referentnom metodu, bile su 34 (56.7%) ispitanice sa MI <50%, i 26 (43.3%) sa MI >50%. Koeficijent konkordancije između svih tumor markera, sve tri TVS metode, MRI i patohistološkog nalaza bio je statistički signifikantan (p <0.001). Najbolje dijagnostičke performanse HE4 imao je pri cut off vrijednosti od 99.6, gdje je za detekciju >50% MI imao senzitivnost 69.23%, specifičnost 85.29, PPV 78.3%, NPV 78.4%, te +LR 4.71 i -LR 0.36. CA 125 je najbolje dijagnostičke performanse imao pri cut off vrijednosti od 27.9, gdje je za detekciju >50% MI imao senzitivnost 65.38%, specifičnost 85.29%, PPV 77.3%, NPV 76.3%, +LR 4.45, te -LR 0.41. Subjektivna metoda u procjeni stepena MI postigla je senzitivnost 77%, specifičnost 94%, PPV 91%, NPV 84% i ukupnu tačnost 87%. Gordonova metoda u procjeni stepena MI postigla je senzitivnost 77%, specifičnost 88%, PPV 83%, NPV 83% i ukupnu tačnost 83 %. Karlssonova metoda postigao je senzitivnost 69%, specifičnost 88%, PPV 82%, NPV 79% i ukupnu tačnost 80%. MRI je postigao senzitivnost 97%, specifičnost 85%, PPV 83%, NPV 97% i ukupnu tačnost od 90%. Zaključak: Dvije slikovne metode (TVS i MRI) i tumor markeri izvode procjenu stepena MI jednako dobro, razlike u dijagnostičkoj performansi između triju metoda nisu statistički signifikantne. Ključne riječi: neoplazma uterusa, prognostički faktori, slikovne metode, biomarkeri, patohistologija.

Uvod: Ateroskleroza je hronična upalna bolest, koja se karakteriše stvaranjem plaka u zidu arterijiskih krvnih sudova. Vodeći je uzročnik smrti od moždanog i srčanog udara. Nastaje djelovanjem nemodificirajućih, modificirajućih i dodatnih riziko faktora. Cilj: Istražiti uticaj polimorfizama: rs2010963 u genu za VEGF, rs2107595 i rs11984041 u genu za HDAC9, rs3856806 i rs8192678 u genu za PPARG, rs2279238 i rs 12221497 u genu za LXRα te rs2230806 i rs1800977 u genu za ABCA1, na pojavu ateroskleroze na karotidnim arterijama. Istražiti uticaj polimorfizma rs2010963 u genu za VEGF na hemodinamske promjene karotidnih arterija sa stenozom >75%. Utvrditi prognostički značaj polimorfizama: rs2010963 u genu za VEGF, rs2107595 i rs11984041 u genu za HDAC9, rs3856806 i rs8192678 u genu za PPARG, rs2279238 i rs 12221497 u genu za LXRα te rs2230806 i rs1800977 u genu za ABCA1 na pojavu restenoze karotidnih arterija i cerebrovaskularnih događaja u pacijenata nakon revaskularizacije. Metode: Istraživanje je imalo retrospektivno-prospektivni karakter, te je obuhvatilo 823 pacijenta (329 eksperimentalna i 494 kontrolna grupa), koji su liječeni na „MC Medicor d.d., „Splošna bolnišnica Izola” i na „UKC Maribor”, Republika Slovenija. Istraživanje je obuhvatilo sve pacijente sa aterosklerotskim bolestima karotida (operirane i neoperirane) u periodu od januara 2010. do januara 2020. godine. Pacijentima je mjerena brzina protoka krvi i dijametri karotidnih i vertebralnih arterija, dopplerskom ultrasonografijom. U studiji je korištena medicinska dokumentacija, CT angiografija, Doppler krvnih sudova vrata, upitnici. Također, rađena je biohemijska analiza krvi, te kontrolni Doppler krvnih sudova vrata. Imunohistohemijska analiza polimorfizma rs2107595 HDAC9 gena i genetska analiza polimorfizama: rs2010963 VEGF gena; rs3856806, rs8192678 PPARG gena; rs11984041, rs2107595 HDAC9 gena; rs2230806, rs1800977 ABCA1 gena i rs12221497, rs2279238 LXRα gena, je provedena na „Institutu za histologiju i embriologiju” Medicinskog fakulteta Univerziteta u Ljubljani. Rezultati: Polimorfizam rs2107595 HDAC9 gena je povezan sa nastankom aterosklerotskih promjena na karotidnim arterijama, u dva genetska modela, kodominantnom (OR 3,81; CI 1,06–13,77; p = 0,04) i recesivnom (OR= 3,10; CI 1,16–8,27; p = 0,02), također, razlike između ispitivanih grupa su pronađene u genotipu (p < 0,020) i frekvenciji alela (p < 0,010). Imunohistohemijska analiza polimorfizma rs2107595 HDAC9 gena, pokazala je znatno veću površinsku gustoću HDAC9-pozitivnih stanica u ispitanika s alelom A u usporedbi sa HDAC9 homozigotima (divlji tip) (755 ± 235/mm2 u odnosu na 392 ± 153/ mm2; p < 0,001). S druge strane, komparirajući različite genetičke modele nasljeđivanja pronađena je statistički značajna negativna povezanost polimorfizama rs12221497 i rs2279238 LXRA gena i aterosklerotskih promjena na karotidnim arterijama, u dominantnom genetičkom modelu (OR=0.50, 95%CI=0.32-0.78, p=0.012) za rs12221497 i za rs2279238 u kodominantnom (OR=0.16, 95%CI= 0.29 – 0.925, p = 0,040) i recesivnom (OR=0.17, 95%CI=0.03 – 0.95, p = 0,043). Distribucija genotipa i frekvencija alela između analiziranih grupa, za rs12221497 je značajno različita (p=0.003 i p=0.006), dok je za rs2279238 razlika izražena samo u genotipu (p=0.045). Nisu pronađene značajne promjene u hemodinamskim parametrima, na karotidnim arterijama bolesnika sa stenozom većom od 75%, kod polimorfizma rs2010963 u genu za VEGF. Po recesivnom genetskom modelu, homozigoti sa MAF alelom, kod polimorfizama rs1800977 ABCA1 gena i rs12221497 LXRA gena, imali su manji procenat restenoza karotidnih arterija. Dok su homozigoti sa MAF alelom, kod polimorfizama rs2230806 ABCA1 gena, imali manji procenat nastanka CVI i TIA, kod ispitanika na slovenskoj populaciji. Zaključak: Starija životna dob, loše regulisan lipidni status, arterijska hipertenzija, pušenje, fizička neaktivnost, genetske mutacije i epigenetski faktori su vodeći faktori rizika za nastanak ateroskleroze karotidnih arterija. Farmakološka terapija kao i promocija zdravijeg načina života odgađaju pojavu i povećavaju dužinu života osoba sa karotidnom aterosklerozom. Polimorfizmi VEGF, HDAC9, PPARG, LXRA i ABCA1 gena imaju varijabilan uticaj na nastanak i razvoj ateroskleroze. Polimorfizam rs2107595 HDAC9 gena pokazuje povezanost sa nastankom i progresijom karotidne ateroskleroze, u kodominantnom i recesivnom genetičkom modelu na slovenskoj populaciji. Imunohistohemijska analiza je potvrdila znatno veću numeričku površinsku gustoću HDAC9-pozitivnih stanica u ispitanika s alelom A u usporedbi sa HDAC9 homozigotima (divlji tip) (755 ± 235/mm2 u odnosu na 392 ± 153/ mm2; p < 0,001). Polimorfizmi rs2279238 i rs12221497 LXRA gena pokazuju manji rizik za nastank i razvoj karotidne ateroskleroze na slovenskoj populaciji. Polimorfizam rs2279238 pokazuje značajnu asocijaciju u kodominantnom i recesivnom genetičkom modelu, dok polimorfizam rs12221497 pokazuje značajnu povezanost u dominantnom genetičkom modelu. Polimorfizma rs2010963 u genu za VEGF, ne pokazuje značajan uticaj na hemodinamske promjene kod bolesnika sa stenozom većom od 75%. Da se pretpostaviti, da homozigoti sa MAF, polimorfizama rs1800977 ABCA1 gena i rs12221497 LXRA gena, po recesivnom genetskom modelu, smanjuju nastank restenoze karotidnih arterija, dok polimorfizam rs2230806 ABCA1 gena, smanjuje broj CVI i TIA, kod ispitanika na slovenskoj populaciji. Međutim, ove rezultate treba uzeti sa oprezom, jer su rađeni na vrlo malom uzorku i na homogenoj populaciji.