Doktorske disertacije

Hipermetabolički efekat tireotoksikoze (hipertireoidizam), bez obzira na uzrok koji je do njega doveo, utiče na svaki organski sistem. Najčešće ispoljeni štetni hipermetabolički efekti javljaju se u obliku kardiovaskularnih abnormalnosti koje postepeno dovode do hroničnog srčanog zatajenja. Zbog svega navedenog, veoma je važno što prije definitivno terapijski riješiti hipermetabolizam, bez obzira na uzrok koji je do njega doveo. Uglavnom se koriste tri ustaljena terapijska pristupa u ovoj patologiji. To su tireostatska (tireosupresivni lijekovi), radiojodna i operativna terapija. Do danas, još uvijek nisu usaglašeni stavovi o načinu primjene i redoslijedu ovih terapijskih procedura, tako da optimalna terapija hipertireoidizma još uvijek je kontraverzna. Glavni cilj ove studije je procjena učinka radiojodne terapije u hipertireoidizmu u sklopu Gravesove bolesti, toksičnog adenoma i multinodozne toksične strume. Ujedno cilj ove studije je i utvrđivanje značaja parametara u predikciji konačnog ishoda ove terapije. U studiju je uključeno 146 ispitanika, oba spola, od toga 125 ili 85,62 ženskog i 21 ili 4,38 ispitanika muškog spola, prosječne starosne dobi 52,6±18,3 muških i 52,3±13,2 godine ženskih ispitanika. Najčešći uzrok hipermetabolizma u ispitivanoj grupi je Gravesova bolest, koja je nađena u 74 ispitanika ili 50,69%. Ispitanici su podijeljeni u četiri grupe, ovisno o primijenjenim jačinama doza radioaktivnog joda, u njihovom liječenju. Prvu grupu ispitanika činili su pacijenti kojima je aplicirano 10 mCi (370MBq) ra J-131. Drugu grupu činili su ispitanici kojima je aplicirano 15 mCi (555MBq). Treću i četvrtu grupu činili su pacijenti kojima je aplicirano 20mCi (740MBq) ra J-131 odnosno 25mCi (925MBq) ra J-131. Parametri tireoidne funkcije su praćeni tokom perioda od jednog, tri i šest mjeseci nakon aplikacije radiojodne terapije. Tokom perioda praćenja učinka radiojodne terapije, u četiri ispitivane grupe, nađena je statistički značajna razlika (p<0,05) u srednjim vrijednostima hormona FT3 (p=0,000), FT4 (p=0,000) i TSH (p=0,000) prije i nakon primijenjene terapije (u periodima od jednog, tri i šest mjeseci, nakon radiojodne terapije). Također, nađena je statistički značajna razlika u srednjim vrijednostima Tg (p=0,000), TgAt (p=0,002) i TPOAt (p=0,003) prije i poslije aplikacije radiojodne terapije, u intervalima nakon jednog, tri i šest mjeseci. Model, urađen na osnovu multinominalne regresijske analize, u predikciji konačnog ishoda hipertireoidizma, nakon aplikacije radiojodne terapije, u odnosu na eutireoidizam kao referentnu kategoriju, pokazao se statistički značajnim (p<0,001). Vrijednosti varijansi između 41,90% i 51,70% odgovorne za konačan ishod nakon aplikacije radiojodne terapije. U predikciji hipotireoidizma u odnosu na eutireoidizam, nije nađena statistički značajna razlika (p>0,05) u nezavisnim prediktorima koji uključuju starosnu dob, spol ispitanika, uzrok hipertireoidizma, dužinu trajanja bolesti, premedikaciju sa tireosupresivnim lijekovima, parametre tireoidne funkcije (FT3, FT4, TSH, Tg, TgAt i TPOAt). U predikciji hipertireoidizma, statistički značajnim, na nivou značajnosti od 5% (0,05), pokazali su se sljedeći prediktori: Tg, starosna dob i jačina doze radioaktivnog joda od 10 mCi i 15 mCi. Takođe, u predikciji hipertireoidizma statistički značajnim, na nivou značajnosti od 10% (0,10), pokazali su se sljedeći prediktori: vrijeme trajanja bolesti i jačina doze radioaktivnog joda od 20 mCi. Rezultati multinominalne logističke regresije, pokazali su da, svako jedinično povećanje serumskih vrijednosti Tg, povećava šansu hipertireoidizma za 1,004 puta u odnosu na eutireozu. Rezultati multinominalne logističke regresije, pokazali su da, svako povećanje starosne dobi za jednu godinu, povećava šansu hipertireoidizma za 1,09 puta u odnosu na eutireoidizam. Rezultati multinominalne logističke regresije, pokazali su da se smanjivanjem doze radioaktivnog joda uveliko povećava šansa za pojavu hipertireoidizma u odnosu na eutireoidizam. Prema rezultatima ove analize doza radioaktivnog joda od najmanje 20mCi, povećava šansu hipertireoidizma za 25 puta u odnosu na dozu od 25 mCi. Nadalje, doza od 15mCi povećava 57 puta, dok doza ra J-131 od 10mCi povećava za 1491 puta šanse za hipertireoidizam se u odnosu na dozu od 25mCi. Rezultati multinominalne logističke regresije, pokazali su da, svako produženje trajanja bolesti za jednu godinu, povećava šansu hipertireoidizma za 1,28 puta u odnosu na eutireoidizam. Iako se etiologija bolesti nije pokazala statistički značajnom u modelu, ipak se može vidjeti da pacijenti sa Pulmmerovom bolešću imaju 18,36 puta veće šanse za pojavu hipertireoidizma u odnosu na pacijente koji boluju od toksičnog adenoma. Također, šansa za hipertireoidizam je 6,09 puta veća u pacijenata sa Gravesovom bolešću u odnosu na pacijente sa toksični adenom. Ukupno izlječenje hipertireoidnih pacijenata, postignuto u 118 ili 80,82% pacijenata, dok je perzistentni hipertireoidizam zabilježen u 28 ili 19,18%. Od ukupnog broja izliječenih eutireoidizam je zastupljen u 33 ili 27,97% pacijenata, dok je hipotireoidizam u 85 ili 72,03% pacijenata. Rezultati ove studije imaju kliničko-praktični značaj u terapiji hipertireoidizma uzrokovanog Gravesovom bolesti, toksičnim adenomom ili multinodoznom toksičnom strumom. Jer, konačno izlječenje hipertireoidizma, spriječava nastanak komplikacija i bitno utiče na produženje životnog vijeka i kvalitet života oboljelih. Radiojodna terapija je izrazito učinkovita u postizanju konačnog izlječenja pacijenata sa hipertireoidizmom (118 ili 80,82% pacijenata) bez obzira na njegovu etiologiju.

Beta–laktamaze proširenog spektra djelovanja (ESBL) su enzimi sposobni da razlažu beta-laktamski prsten antibiotika i time dovedu do njegovog inaktiviranja. Sinteza beta-laktamaza proširenog spektra djelovanja je najčešći mehanizam rezistencije kod Gram-negativnih bakterija porodice Enterobacteriaceae, posebno Escherichia coli i Klebsiella pneumoniae. Upotreba antibiotika direktno utiče na širenje rezistencije bakterija i nastanak ESBL sojeva bakterija. Do sada nije bilo sistemskog istraživanja uticaja upotrebe antibiotika na pojavu infekcija uzrokovanih ESBL sojevima E. coli i K. pneumoniae u KB Zenica. Ciljevi istraživanja su: ustanoviti uticaj ukupne i prethodne upotrebe antibiotika na nastanak infekcija uzrokovanih ESBL sojevima E. coli i K. pneumoniae u tri JINJ KB Zenica, zatim, ispitati uticaj morbiditeta, dužine hospitalizacije, dužine i vrste antimikrobne terapije na nastanak infekcija uzrokovanih ESBL sojevima bakterija i njihovu antimikrobnu osjetljivost i evaluirati efekte antimikrobne terapije na liječenje infekcija uzrokovanih ESBL sojevima E. coli i K. pneumoniae. Istraživanje je rađeno u dvije odvojene studije: studija ukupne upotrebe antibiotika i individualna studija, studija u kojoj su ispitivane kliničke karakteristike infekcija uzrokovanih ESBL i non-ESBL sojevima E. coli i K. pneumoniae. Izolati su prikupljani u periodu 1.1.2013. do 31.12.2014. godine. Izolati su zolovani iz različitih uzoraka kao što su urin, krv, rana, aspirat bronha, sputum, bris kanile. Antimikrobna osjetljivost je analizirana disk-difuzionom metodom po Kirby- Baueru. Za dokazivanje postojanja ESBL sojeva korišten je dvostruki disk-sinergijski test. Kao potvrdni test korišten je E-test cefepima u kombinaciji sa amoksicilinklavulanskom kiselinom. Za ispitivani period su analizirani podaci o upotrebi antibiotika po grupama i pojedinačno, i u odnosu na utvrđene ESBL izolate. Rezultati studije su potvrdili hipotezu da je povećana upotreba antibiotika povezana sa pojavom ESBL sojeva E. coli i K. pneumoniae, ali samo u JINJ Službe za anesteziju i reanimaciju. Nije ustanovljena veza ukupne upotrebe antibiotika i pojave ESBL sojeva u sve tri JINJ zajedno ni kada se uzelo u obzir da se ESBL sojevi mogu pojaviti nakon određenog vremena. U individualnoj studiji, prethodna upotreba cefotaksima i gentamicina je potvrđena kao faktor rizika za nastanak infekcija uzrokovanih ESBL sojevima bakterija, dok u grupnoj studiji upotreba ovih lijekova nije potvrđena kao faktor rizika za nastanak infekcija uzrokovanih ESBL sojevima bakterija. Ovakvi rezultati upućuje na mogućnost negativnog uticaja upotrebe antibioika na individualnom nivou. Prema rezultatima antimikrobne rezistencije amoksicilin-klavulanska kiselina, cefazolin, ciprofloksacin, gentamicin i sulfametoksazol-trimetoprim su lijekovi izbora za terapiju infekcija uzrokovanih ESBL sojevima E. coli i K. pneumoniae. Nitrofurantoin, amikacin i imipenem su zadržali osjetljivost prema ESBL sojevima E. coli i K. pneumoniae i mogu se u JINJ KB Zenica preporučiti u terapiji infekija izazvanim ovim bakterijama.

Endemska nefropatija (EN) je kronična tubulointersticijska nefropatija koja se pojavljuje u geografski ograničenim područjima uz velike pritoke Dunava u Hrvatskoj, BiH, Srbiji, Rumunjskoj i Bugarskoj. Bolest dovodi do bubrežnog zatajenja i ovisnosti o dijalizi, a jedno od glavnih obilježja je i velika učestalost urotelnih karcinoma gornjeg dijela mokraćnoga sustava (bubrežna nakapnica i ureter). U literaturi je opisana još 1950.g., biljka Aristolochia clematis je brojnim studijama dokazana kao uzročnik EN. Naime, u korteksu bubrega oboljelih od EN i uzorcima urotelnog karcinoma gornjeg urinarnog sustava dokazani su adukti metabolita aristolohične kiseline i DNK koji dovode do transverzije A:T-T:A u p53 tumorsuspresorskom genu (mutaciji specifičnoj za urotelne karcinome gornjeg urinarnog sustava bolesnika iz područja EN). Isto tako brojna istraživanja AK dovela su vezu AAN i CHN s EN kao bolestima istog uzroka s razlikama koje su posljedica razlika u dinamici i količini unosa toksične suspstance. Cilj ovog istraživanja bio je odrediti i usporediti patohistološke karakteristike urotelnih karcinoma gornjeg urotrakta u bolesnika iz dva žarišta EN (HR i BiH) sa susjednim ne- EN područjima; usporediti pomoću kliničkih parametara stupanj bubrežnog zatajenja i stanje bubrežne funkcije u bolesnika iz hrvatskog područja EN s onima iz bosanskohercegovačkoga žarišta EN te sa bolesnicima iz susjednih ne-EN žarišta te utvrditi učestalost mutacija p53 tumor supresorskog gena karakterističnog za endemsku nefropatiju u tumorima bolesnika s urotelnim karcinomima gornjeg utrotrakta izvan ranije definiranih područja EN. Studija je pokazala više oboljelih žena u skupini bolesnika iz sela s EN te stariju dob bolesnika s UUC iz područja EN naspram ne-EN područja. U skupini bolesnika iz EN sela bilo je značajno više ispitanika s dijagnosticiranom AH, ali nije bilo razlika u učestalosti šećerne bolesti između analiziranih skupina. U EN-selima bilo je statistički značajno više bolesnika koji su bili liječeni hemodijalizom u usporedbi s bolesnicima iz ne-EN sela. U ovoj studiji uočene su statitički značajno veće vrijednosti serumskoga kreatinina, a niže vrijednosti eGFR i hemoglobina u bolesnika iz područja EN naspram onih iz ne-EN sela. U skupini bolesnika iz EN sela bilo je značajno više onih s KBB, ali nije bilo razlika u KBB između hrvatskoga i bosanskohercegovačkog EN žarišta. U studiji je uočena značajno češća pozitivna obiteljske anamneza za UUC u bolesnika iz sela s EN nego u skupini ispitanika iz ne-EN sela. Razlike u invazivnosti tumora između bolesnika iz EN-sela i ne-EN sela, kao niti između dvaju EN i ne-EN skupina nije nađena. Bolesnici iz EN-sela imali su značajno češće viši gradus tumora od bolesnika iz ne-EN sela. Prisutnost adukata aristolohične kiseline i/ili karakterističnih mutacija p53 (A-T transverzija) ustanovljena je u 17 bolesnika iz endemskih sela, ali i u 7 bolesnika iz ne-endemskih sela. S obzirom da je od 24 bolesnika s pozitivnim adutkima aristolohične kiseline i/ili dokazanom karaktersitičnom mutacijom p53 gena 7 bolesnika bilo iz ne-endemskih sela sada postoji molukalarno-biokemijski i genski dokaz o postojanju, tzv. sporadične EN sto dovodi do zaključka da EN nije ograničena samo na uvriježena, ranije definirana endemska žarišta, nego su mogući pojedinačni slučajevi i u drugim selima i regijama koje nisu prepoznate kao žarišta EN.