Značaj prokalcitonina u primjeni antibiotske terapije postoperativnih infekcija i infekcija donjih respiratornih puteva (odrana doktorske disertacije)
dr. Aldina Ahmetagić
Dr. sc. Mensura Aščerić, profesor emeritus
Uvod: Bolničke infekcije su infekcije koje se prvi put javljaju 48 sati ili više nakon hospitalizacije ili u roku od 30 dana nakon pružene zdravstvene zaštite. Centar za kontrolu bolesti (CDC - Center for Diseases Control) i Nacionalna mreža za sigurnost u zdravstu (NHSN - National Haelthcare Safety Network) su bolničke infekcije podijelili u 13 tipova, koji se sastoje iz 50 specifičnih infekcija. Među njima su: infekcija hirurške rane i drugih mekih tkiva, infekcije urinarnog trakta, respiratorne infekcije, gastroenteritis i meningitis. Infekcije hirurškog mjesta primarni su izvor nozokomijalnih infekcija kod hirurških bolesnika a pneumonija povezana sa mehaničkom ventilacijom se javlja kod pacijenata koji su priključeni na mehaničku ventilaciju barem 48 sati ili više nakon prijema u bolnicu. Ukoliko navedene infekcije nisu adekvatno zbrinute onda nastaje sepsa koja je jedno veoma alarmantno stanje kada ljudski organizam kao reakciju na infekciju i prodor mikroorganizama u krvotok izazove prekomjeran i štetan inflamatorni odgovor. Nakon što su antibiotici postali široko dostupni, produžavajući očekivani životni vijek, koriste se za liječenje širokog spektra bolesti, sprječavanje širenja infekcije i smanjenje rizika od komplikacija u hospitaliziranih bolesnika. Neodgovarajuća praksa i neracionalno propisivanje dovelo do pojave multirezistentnih sojeva patogena i povećanje bakterijske rezistencije prema antibioticima koje, zahtijeva strožije napore kontrole da bi se reducirala prekomjerna upotreba istih. Zbog toga je prokalcitonin pobudio interes kao potencijalno specifičan marker bakterijske infekcije. Prokalcitonin se proizvodi kao odgovor na endotoksin ili medijatore oslobođene zbog bakterijske infekcije (IL 1-beta, TNF-alfa i IL 6) i jako korelira sa opsegom i težinom bakterijske infekcije. Dokazano je da ima prognostičku vrijednost kod bolesnika sa pneumonijom stečenom u zajednici i bolničkoj sredini, kod kritično bolesnih pacijenata sa sepsom te predstavlja obećavajući marker za dijagnozu i hitnost primjene antibiotika kod pacijenata sa sistemskom infekcijom. Ciljevi istraživanja bili su: utvrditi uticaj vrijednosti prokalcitonina na primjenu antibiotske terapije u odnosu na učestalost, vremenski period započinjanja, promjenu i dužinu upotrebe antibiotske terapije, u liječenju pacijenata sa postoperativnim infekcijama i infekcijama donjih respiratornih puteva; utvrditi ishod prokalcitonin vođene antibiotske strategije na kliničke i ekonomske parametre; utvrditi opravdanost određivanja vrijednosti prokalcitonina u toku primjene antibiotske terapije u pacijenata sa postoperativnim infekcijama i infekcijama donjih respiratornih puteva. Radne hipoteze istraživanja definisane su kao: vrijednost prokalcitonina ima uticaj na učestalost, vremenski period započinjanja i dužinu trajanja upotrebe antibiotske terapije; procalcitonin vođena strategija primjene antibiotske terapije ima uticaj na klinički i ekonomski ishod; određivanje vrijednosti prokalcitonina ima značaj u odluci o početku i završetku antibiotske terapije. 3 Ispitanici i metode: Istraživanje je provedeno u Zavodu za kliničku farmakologiju JZU UKC Tuzla, Klinici za anesteziologiju i reanimatologiju, Zavodu za mikrobiologiju i Zavodu za biohemiju Poliklinike za laboratorijsku dijagnostiku, JZU UKC-a Tuzla. Istraživanjem je obuhvaćeno 160 ispitanika podijeljenih u dvije skupine, test (80) i kontrolnu (80) skupinu, koji su podijeljeni prema vrsti infekcija na dvije podgrupe: ispitanici sa postoperativnim infekcijama i ispitanici sa infekcijom donjih respiratornih puteva. Test grupu su činili ispitanici kod kojih je, nakon dobijenih laboratorijskih parametara infekcije uz povećanu vrijednosti prokalcitonina, empirijski uključena antibiotska terapija, a nakon mikrobiološkog nalaza nastavljena, već uključena (empirijski) ili promjenjena antibiotska terapija. Kontrolnu skupini su činili ispitanici kod kojih je empirijski uključena i vođena antibiotska terapija uz parametre za infekciju bez predhodno određivanih vrijednosti prokalcitonina, a nakon dobijenog mikrobiološkog nalaza nastavljena ili promjenjena antibiotska terapija. Za sve pacijente test skupine u svrhu utvrđivanja uzročnika infekcije uzeti su slijedeći uzorci za mikrobiološko ispitivanje: jedan set hemokultura (aerobna i anerobna) kod sumnje na sepsu ili infekciju donjih respiratornih puteva, zatim respiratorni uzorci (BAL ili endotrahealni aspirat) kod sumnje na infekcije donjih respiratornih puteva i dva brisa rane kod sumnje na infekciju rane. Uzeti uzorci su obrađeni u Zavodu za mikrobiologiju standardnim mikrobiološkim tehnikama. Kod svih pacijenata test grupe uzimani su uzorci krvi radi određivanja koncentracije procalicitonina u serumu i to prvog, drugog, trećeg, sedmog, desetog i četrnaestog dana od uključenja pojedinog pacijenta u istraživanje. Određivanje procalcitonina u serumu vršeno je na Vidas imunoanalizatoru upotrebom VIDAS Brahms PCT testa (Biomerieux, Francuska). Koncentracija procalcitonina su izražene u ng/ml (μg/l), sa rasponom detekcije od 0,05-200 ng/ml. Rezultati: Poređenjem srednjih vrijednosti PCT ispitanika test grupe sa infekcijom rane i iste grupe sa infekcijom respiratornog trakta utvrđena je statistički značajna razlika (p-vrijednost = 0.015134). Najveći broj ispitanika test grupe sa infekcijom rane je primio jedan antibiotik 45% (18/40) a u grupi test ispitanika sa infekcijom respiratornog trakta najveći broj ispitanika je primio dva antibiotika i to 40% (16/40) a najmanji broj ispitanika je primio četiri antibiotika (1/40 2,5%: 0/40). Kod ispitanika kontrolne grupe sa infekcijom rane i infekcijom respiratornog trakta najveći broj ispitanika je primio dva antibiotik i to po (18/40) 40% a najmanji broj ispitanika sa infekcijom respiratornog trakta (11/40) ili 27,5% je primilo tri antibiotika. Jedan antibiotika je primilo više ispitanika sa infekcijom rane i to (13/40) 32,5% (ispitanici sa infekcijom rane p=0.26822; ispitanicisa infekcijom respiratornog trakta p=0.00183). Najveći broj ispitanika koji su bili isključeni sa antibiotske terapije u test grupi (infekcija rane i 4 infekcija respiratornog trakta) bio je u vremenskom intervalu od osmog do desetog dana 67,5% (27/40) i 60% (24/40) a od prvog do trećeg dana niti jednom pacijentu nije isključena antibiotska terapija. U kontrolnoj grupi sa infekcijom rane kod 15% (6/40) a kod ispitanika sa infekcijom respiratornog trakta kod 5% (2/40) je isključena antibiotska terapija u intervalu od osmog do desetog dana a samo kod 2,5% (1/40) ispitanika kontrolne grupe sa respiratornim infekcijama od prvog do trećeg dana (χ2 50.9884 a p<0.00001). Najveći broj ispitanika kojima je izmjenjena antibiotska terapija bila je od prvog do trećeg dana i to kod test grupe sa infekcijom rane kod 62,5% (25/40) i 50% (20/40) sa infekcijom respiratornog trakta a u kontrolnoj grupi najveći broj ispitanika sa izmjenjenom terapijom je bio između četvrtog i sedmog dana kod 75% (30/40) ispitanika sa infekcijom rane i 97.5% (39/40) sa infekcijom respiratornog trakta a najmanji broj ispitanika je bio od osmog do desetog dana u obje grupe (p<0.00001). Mann-Whitneyevim testom za ispitanike sa infekcijom rane, utvrđeno je da postoji statistički značajna razlika vrijednosti između ispitivane i kontrolne grupe kako stanja po izlasku iz bolnice (U=419.5, P<0.0001), tako i broja dana u bolnici (U=240.0, P<0.0001). Do istog zaključka se došlo i pri analognom testiranju ispitanika sa respiratornom infekcijom. Utvrđeno je da postoji statistički značajna razlika vrijednosti između ispitivane i kontrolne grupe kako stanja po izlasku iz bolnice (U=383.5, P<0.0001), tako i broja dana u bolnici (U=176.0, P<0.0001). Smrtni ishod je zabilježen kod 10 ispitanika test grupe (3 sa infekcijom rane i 7 sa respiratornom infekcijom) i 41 (18 sa infekcijom rane i 23 sa infekcijom respiratornog trakta) ispitanika u kontrolnoj grupi (p<0.00001). Zaključci: Nepouzdanost kliničkih znakova i ograničenost trenutnih dijagnostičkih tehnika u velikoj mjeri pridonosi neadekvatnom odgovoru na negativne posljedice bakterijskih infekcija. Upotreba biomarkera pruža novi pristup dijagnozi infekcija, procjeni odgovora na terapiju i ishod bolesti. U većini infekcija pravi "zlatni standard" za postavljanje dijagnoze ne postoji, ali mjerenje vrijednosti biomarkera u krvi, posebno prokalcitonina (PCT) dovelo je do značajnog poboljšanja pouzdanosti dijagnoze te smanjenja upotrebe antibiotika. U našem istraživanju smo dokazali da je smrtnost, broj bolničkih dana i stanje pri otpustu teško oboljelih ispitanika u jedinici intenzivnog liječenja povezana sa primjenom antibiotske terapije vođene vrijednostima prokalcitonina. Ključne riječi: infekcije rane, reapiratrne infekcije, bolničke infekcije, prokalcitonin, antibiotici