Doktorske disertacije

Ovo istraživanje imalo je za cilj ukazati na značaj primjene direktne impalntacije koronarnog stenta u okviru interventnog tretmana aterosklerotske koronarne bolesti, ali i na značaj primjene implantacije koronarnog stenta uopće. Ovo je prva doktorska disertacija u našoj zemlji koja se direktno bavi perkutanim koronarnim intervencijama i implantacijom koronarnog stenta. Ukazuje se i na značaj primjene perkutane koronarne intervencije kao primarnog sredstva koronarne revaskularizacije. Rezultati doktorske disertacije pokazali su da se direktna implantacija stenta bez prethodne predilatacije može se koristiti da se ubrza procedura i reducira trauma arterije i restenoza. Direktna implantacija stenta smanjuje rizike po zdravlje vezane za izloženost jonizirajućem zračenju, kako osoblja, tako i pacijenta, značajnom redukcijom vremena fluoroskopije. Redukcijom ukupnog vremena trajanja procedure, smanjuje se zamor operatera i tima, naročito u slučajevima kada je neophodno izvođenje velikog broja intervencija u toku dana, te se time zadržava bolja moć koncentracije za izvođenje kompleksnih procedura. Ovim se također smanjuje i narušavanje komfora samog pacijenta, koji je tokom procedure u prinudnom položaju. Upotrebom direktne implantacije stenta u odnosu na klasičnu metodu implantacije, smanjuje se rizik od oštećenja bubrežne funkcije upotrebom manje količine radiokontrastnog sredstva. Primjenom direktne implantacije stenta nema većeg rizika od velikih propratnih kardijalnih dešavanja (urgentna revaskularizacija miokarda, infarkt miokarda, letalni ishod), a dobivene su čak niže vrijednosti (mada statistički nesignifikantne) postproceduralnog porasta koncentracija biomarkera miokardne ozljede. Direktna implantacija stenta je i ekonomski isplativija metoda, jer su, uz smanjene troškove upotrebe kontrastnog sredstva, praktično eliminirani troškovi upotrebe PTCA balona za predilataciju lezije. Ukoliko direktna implantacija stenta nije bila uspješna (stent se ne može pozicionirati u leziju), stenoza može biti predilatirana regularnim PTCA-balonom (konverzija na klasičnu metodu), da bi se stent potom repozicionirao. Ukoliko se ocijeni da je moguće izvesti direktnu implantaciju stenta i plasirati stent u koronarnu stenozu bez značajnijeg otpora u vidu trenja stenta o rubove stenoze, preporučuje se sprovesti PCI koristeći ovu tehniku. Disertacija može biti značajna pomoć u stvaranju kliničkih vodilja za tretman pacijenata sa signifikantnom koronarnom bolešću. Izvedeni zaključci iz ove disertacije upućuju da je direktna implantacija stenta sigurna i isplativa metoda koja se preporučuje za izvođenje svih perkutanih implantacija koronarnog stenta ukoliko su zadovoljeni uslovi za takvu implantaciju (minimalan rezidualni lumen za plasman stenta i iskustvo operatera).

Ovo istraživanje imalo je za cilj ukazati na značaj učestalosti klinički nijeme duboke venske tromboze na donjim ekstremitetima u pacijenata sa i bez površnog tromboflebitisa varkiozno izmijenjenih potkožnih vena na donjim ekstremitetima, te njene korelacije sa površnim tromboflebitisom, kao i ukazati na značaj primjene dinamičke flebografije, kao „zlatnog standarda u dijagnostici duboke venske tromboze. Rezultati doktroske disertacije pokazali su da vjerovatnoća DVT značajno raste ukoliko je PTF lokaliziran u natkoljenom segmentu sliva vene safene magne, odnosno da je vjerovatnoća za DVT ukoliko se javi upalni proces u slivu vene safene magne dvostroko veća od incidence samog upalnog procesa u slivu vene safene magne. Zatim, ako je površni tromboflebitis lokaliziran u slivu vene safene parve, kao akcesorne vene, vjerovatnoća propagacije procesa u duboki venski sistem je dvostroko manja u odnosu na incidencu površnog tromboflebitisa vene safene parve. Ukoliko je površni tromboflebitis lokaliziran u slivu kolateralnih vena vene safene magne, vjerovatnoća propagacije procesa u duboki venski sistem je gotovo zanemarljiva sa odnosom PTF i frekvencije DVT i iznosi šest na prema jedan. Disertacija može biti značajna pomoć u stvaranju kliničkih vodilja za tretman pacijenata sa površnim tromboflebitisom, a bez kliničkih znakova duboke venske tromboze, kao i tretman pacijenata kod kojih se dijagnosticira duboka venska tromboza. Izvedeni zaključci iz ove disertacije upućuju da klinički nijema duboka venska tromboza ima značajnu incidencu u ispitivanoj populaciji. Obzirom da ni u jednoj skupni nije došlo do razvoja plućne embolije u toku izvođenja ili posle flebografije, može se tvrditi da je dinamička flebografija opravdan i siguran metod u ranom odkrivanju klnički nijeme duboke venske tromboze.

Autor je potvrdio korelaciju između volumena ciste i arterijske hipertenzije a u kohortnom dizajnu, rezultati ove studije su potvrdili da eliminacijom cističnih promjena dolazi do sniženja arterijskog pritiska neovisno od volumena, lokalizacije i broja cisti što daje studiji klinički značaj jer nedvojbeno dovodi bubrežne ciste u opciju uzroka za nastajanje arterijske hipertenzije a njihovu eliminaciju kao model terapijskog tretmana za redukciju arterijske hipertenzije. Znanstveni značaj studije ogleda se u orginalnom dizajnu u odnosu na sve ostale dosadašnje studije koje su za stalnu varijablu uzimale hipertenziju i upoređivale učestalost bubrežnih cisti kod hipertenzivnih i nehipertenzivnih ispitanika. Obzirom na širok dijapazon uzroka hipertenzije uticaj konfaundera na rezultate ovih studija su znatno veći nego u ovoj studiji u kojoj svi ispitanici imaju bubrežnu benignu cistu čiji je uzrok nastajanja u odnosu na hipertenziju značajno simplificiraniji a time i uticaj konfaundera znatno manji.

Ovim istraživanjem dobiven je novi, ekonomski prihvatljiv i pouzdan prognostički model na osnovu kojega se upotrebom testa kvaliteta života i testa na simptome PTSP-a i simptome poremećene funkcionalnosti mogu dobiti podaci koji ukazuju na razvoj komplikacija, odnosno težeg oblika disfunkcionalnosti veterana rata.

Autor je ukazao na vrlo važne činjenice prateći odnos vrijednosti IL-10 i IL-18 kao predstavnika Th1 i Th2 puta aktivacije limfocita, zaključujući da je srednja vrijednost IL-18 najviša u grupi sa CAD, zatim nešto niža u grupi sa akutnim IM, a najniža u grupi bez CAD. Srednja vrijednost IL-10 je najviša u grupi sa akutnim IM a značajno niža u grupama sa i bez CAD. Ovaj odnos ukazuje na moguću protektivnu ulogu IL-10 čije vrijednosti u grupi sa akutnim IM rastu dok vrijednosti IL-18, markera inflamatornog procesa i Th1 aktivacije, padaju u odnosu na grupu sa CAD. Pošto je MMP-9 okarakterisan kao marker rupture, a hsCRP kao marker aktivne inflamacije aterosklerotskog plaka interesantno je pratiti i vrijednosti ovih markera u sve tri grupe pacijenata. Vrijednosti MMP-9 su najviše u grupi sa IM, niže u grupi sa CAD a najniže u grupi bez CAD. Vrijednosti hsCRP su također najviše u grupi pacijenata sa IM a najniže u grupi bez CAD. Mada između grupa sa i bez CAD vrijednosti hsCRP ne pokazuju statistički značajnu razliku, razlika u vrijednostima MMP-9 postoji. Analiziranjem odnosa vrijednosti hsCRP i MMP-9 u grupi pacijenata sa akutnim IM može se zaključiti da postoji slaba pozitivna korelacija. Važnost određivanja MMP-9 i hsCRP zajedno, je u činjenici da su mehanizmi nastanka ova dva markera različiti. Autor ovim radom ukazuje na važnost kombinovanja različitih markera u detekciji stanja inflamatornog procesa na nivou aterosklerotskog plaka koronarnih arterija.

U ukupnom uzorku je bilo 64/101 (63,4%) muškaraca, te 37/101 (36,6%) žena .U grupi sa akutnim infarktom miokarda je bilo 24/35 (68,6%) muškaraca, te 11/35 (31,4%) žena. U grupi sa koronarnom bolesti srca je bilo 25/35 (71,4%) muškaraca, te 10/35 (28,6%) žena dok je u kontrolnoj grupi bilo 15/31 (48,4%) muškaraca, te 16/31 (51,6%) žena. Medijan dobi u kompletnom uzorku je iznosio 60 godina (interkvartilni raspon: 53-69 godina) sa minimumom od 39 i maksimumom od 82 godine. Nije bilo signifikantne razlike u starosti između 3 ispitaničke grupe (F=0,56; df=98; p=0,58). Prilikom mjerenja oksidiranog lipoproteina niske gustoće u ispitanika sve tri ispitaničke grupe, nađena je signifikantna razlika oksidiranog lipoproteina niske gustoće (p<0,001) između ispitanika između sa akutnim infarktom miokarda i kontrolne grupe. Signifikantna razlika oksidiranog lipoproteina niske gustoće (p<0,001) je pronađena i između ispitanika sa koronarnom bolesti i kontrolne grupe kao i između ispitanika sa akutnim infarktom miokarda i koronarnom bolesti (p<0,001). Prosječna vrijednost ox LDL nije se razlikovala između muških (785±608) i ženskih (640±545) ispitanika (t=1,19; df=99; p=0,24). Nađena je i vrlo niska (r=0,2) i granično signifikantna (p=0,046) korelacija između dobi i vrijednosti ox LDL. U grupi ispitanika sa koronarnom bolesti, komparirane su vrijednosti ox LDL između ispitanika, a s obzirom na zahvaćenost krvnih sudova. Iako je postojala tendenca rasta nivoa ox LDL sa zahvaćenošću, ipak ova razlika nije bila statistički signifikantna (p=0,1). Komparirane su vrijednosti hsCRP, izražene u mg/dL, po ispitaničkim grupama. S obzirom da vrijednosti hsCRP nakon testiranja Kolmogorov-Smirnov testom nisu zadovoljavale kriterije za normalnu raspodjelu, učinjen je neparametrijski Kruskal-Wallis test. Nađena je signifikantna razlika u vrijednostima između ispitivanih grupa (p<0,001). Parno testiranje svake grupe sa svakom je učinjeno neparametrijskim Mann-Whitney testom. Medijana vrijednost hsCRP u grupi ispitanika sa akutnim infarktom miokarda je iznosila 7,25 (interkvartilni raspon: 3,1-36,5) i bila je značajno veća (p<0,001) u odnosu na pripadnike grupe sa koronarnom bolesti (medijan: 1,7; interkvartilni raspon: 0,97-2,3), kao i odnosu (p<0,0019) na članove kontrolne grupe (medijan: 0,77; interkvartilni raspon: 0,41-1,4). Istovremeno, članovi grupe sa koronarnom bolesti su imali značajno veće vrijednosti hsCRP u odnosu na članove kontrolne grupe (p<0,001). Komparirana je dijagnostička tačnost hsCRP i ox LDL u detekciji koronarne bolesti koristeći Receiver Operating Characteristics (ROC) analizu. Površina ispod ROC krivulje (AUROC) za hsCRP je iznosila 0,85 (%95 CI=0,77-0,93; p<0,001), dok je AUROC za oxLDL iznosila 0,97 (%95 CI=0,94-1,0; p<0,001). Ove dvije površine su komparirane koristeći parnu usporedbu, te je pokazano da je oxLDL imao za 12,4% veću površinu ispod ROC krivulje (%95 CI=5,5%-19,2%), a što je bilo statistički signifikantno (p<0,001). Ovo praktično znači da je ox LDL bio tačniji marker za detekciju koronarne bolesti od hsCRP. Koristeći podatke dobijene ROC analizom, nađeno je da je najbolji prag za detekciju koronarne bolesti bila vrijednost ox LDL od 375, koja je imala senzitivnost od 94%, specifičnost od 90%, te pozitivnu prediktivnu vrijednost od 96% (PPV) i negativnu prediktivnu vrijednost od 88% (NPV). Pražna vrijednost ox LDL od 585 je imala najveću PPV (100%), dok je vrijednost oxLDL od 205 imala najveću NPV (100%). Unutar kompletnog uzorka, zastupljenost faktora rizika za nastanak koronarne bolesti srca je iznosila za hiperlipoproteinemiju odnosno dislipoproteinemiju (HLP/DLP) 49,5%, za diabetes mellitus (DM) 18,8%, za hipertenziju (HTA) 56,4%, pozitivnu porodičnu anamnezu za koronarnu bolest srca imalo je 41,6% ispitanika, dok je zastupljenost pušenja iznosila 35,6% a gojaznost kao faktor rizika je bio prisutan u 30,7% ispitanika. Učinjena je i logistička regresija kojom se želio utvrditi nivo rizika za koronarnu bolest, a s obzirom na nivo oxLDL. Utvrđeno je da je ox LDL značajan faktor rizika za koronarnu bolest sa OR=1,016 (%95CI=1,009-1,023; p<0,001). Ovo praktično znači da se rizik za koronarnu bolest povećava za 1,6% za svaki dodatnu mU/ml ox LDL. Dobijeni rezultati predstavljaju značajan doprinos u razumjevanju problematike oksidiranog lipoproteina niske gustoće a posebno njegove uloge u nastanku i predikciji koronarnog događaja.

Ciljevi provedenog istraživanja bili su analiza značajnog i potcijenjenog uticaja starosti davaoca na ishod transplantacije, te analiza uticaja neregulisane arterijske hipertenzije u primaoca bubrežnog grafta na funkciju bubrežnog grafta. Nakon uspješne transplantacije i ranog postoperativnog perioda slijedi uporna borba za održavanje bubrežnog grafta funkcionalnim, što je osnovni terapeutski cilj. Rezultati ovog rada pokazali su da je funkcija bubrežnog grafta, a samim tim i preživljavanje grafta i primaoca, bolje u onih primaoca čiji je donor bio mlađi i gdje nije došlo do razvoja kasnih komplikacija kao što su posttransplantacijska hipertenzija ili dijabetes melitus. S obzirom na nedostatak kvalitetnih dijagnostičkih i terapeutskih vodiča iz ovog područja, ovaj rad može biti značajna pomoć u stvaranju «evidence based» kliničkih vodilja za dugoročno liječenje bolesnika s transplantiranim bubregom. Osnovni zaključak koji proizilazi iz rezultata rada je da uporna i kvalitetna kontrola i borba protiv hipertenzije, hiperglikemije i hiperlipidemije mogu značajno poboljšati preživljavanje i bubrežnog grafta i primaoca.

U svijetu se sve češće spominje porast učestalosti endometrijalnog karcinoma koji danas čini približno 7% svih invazivnih karcinoma kod žena (Crum, 1994). Prije izvjesnog vremena ova neoplazija je zaostajala iza cervikalnog karcinoma, ali rana detekcija i veće učešće cervikalne intraepitelijalne neoplazije (CIS), kao i porast endometrijalnih karcinoma kod mladih žena skoro recipročno je promijenila taj odnos u savremenom svijetu. Samim tim ova neoplazija je dobila sve više na značaju. Iako se pacijentice u većini slučajeva javljaju u ranom stadiju bolesti ipak se kod približno 25% javlja rekurentna bolest. Na osnovu ekspresije imunohistohemijskih markera otkriveni su agresivniji oblici endometrijalnog karcinoma koji vjerovatno uzrokuju rekurentnu bolest. Utvrđivanje ekspresije imunohistohemijskih makrera bcl-2, Ki-67 i p53 u mnogome je doprinijelo definisanju terapijskog stava i kvalitetniji tretman, kao i viši stepen dugoročnog preživljavanja kod pacijentica oboljelih od endometrijalnog karcinoma. Sagledavanjem stanja omogućeno je osmišljavanje strategije za dalju borbu protiv uterinih malignoma u budućnosti.

Ovo istraživanje je imalo za cilj ukazati na uticaj određenih faktora na funkciju bubrežnog grafta te mogućnosti korištenja određenih postupaka i procedura u sprečavanju nastanka oštećenja funkcije grafta u ranom postoperativnom toku, a time uticati na prevenciju odbacivanja bubrežnog grafta. Rezultati doktorske disertacije pokazali su da je funkcija bubrežnog grafta bolja u skupini primalaca čiji je donor bila osoba mlađa od 55 godina, te u primalaca grafta koji su normotenzivni ili umjereno hipertenzivni, te imali dobru imunosupresiju i veći centralni venski pritisak. Disertacija može biti značajna pomoć u stvaranju kliničkih vodilja za tretman pacijenata sa transplantiranim bubregom u neposrednom postoperacijskom periodu. Naime, izvedeni zaključci iz ove disertacije upućuju da monitoring i održavanje hemodinamskih parametara kao i primjena dostatne i odgovarajuće imunosupresivne terapije su veoma bitni za održavanje dobre funkcije bubrežnog grafta te preveniraju epizode akutnog odbacivanja grafta.